Фармакодинамика: Амоксициллин представляет собой полусинтетический пенициллин (бета-лактамный антибиотик), который ингибирует один или более ферментов (известные как пенициллинсвязывающие белки - ПСБ), которые играют роль в биосинтезе пептидогликана. Пептидогликан является структурным элементом клеточной стенки бактерий. Ингибирование синтеза пептидогликана приводит к ослаблению клеточной стенки, после чего обычно следует лизис и гибель бактериальной клетки.
Амоксициллин разрушается бета-лактамазами, которые могут вырабатываться некоторыми бактериями, что делает их устойчивыми к амоксициллину. Таким образом, спектр активности незащищённого амоксициллина не охватывает микроорганизмы, продуцирующие данные ферменты.
Фармакокинетика/фармакодинамика: время, превышающее минимальную подавляющую концентрацию (Т более МПК), считается основным определяющим фактором эффективности амоксициллина.
Механизмы резистентности: основными механизмами резистентности к амоксициллину являются: ферментативная инактивация бета-лактамазами; мутация ПСБ, в результате чего уменьшается сродство антибиотика к мишени. Непроницаемость бактериальной клеточной стенки или активное выведение антибиотика из клетки (эффлюкс) могут вызвать бактериальную резистентность или способствовать этому у грамотрицательных бактерий.
Распространенность резистентности может варьировать в зависимости от географического расположения и с течением времени для определенных видов. Желательно ориентироваться на локальную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости следует обратиться за квалифицированным советом, если местная распространенность резистентности такова, что эффективность лекарственного средства при лечении конкретных типов инфекций вызывает сомнения.
Пограничные значения МПК: пограничные значения минимальных подавляющих концентраций (МПК) для амоксициллина согласно критериям Европейского Комитета по определению чувствительности к антибиотикам.
Enterobacteriaceae - чувствительный МПК менее 8мг/л; резистентный - МПК более 8мг/л.
Staphylococcus spp. - большинство стафилококков вырабатывают пенициллиназы и являются устойчивыми к амоксициллину. Метициллин-резистентные штаммы стафилококков, за редким исключением, устойчивы ко всем бета-лактамным антибиотикам.
Enterococcus spp - чувствительный МПК менее 4мг/л; резистентный - МПК более 8мг/л.
Стрептококки группы А, В, С и G - чувствительность стрептококков групп А, В, С и G к пенициллинам оценивается на основании их чувствительности к бензилпенициллину.
Streptococcus pneumoniae - пограничные значения относятся к изолятам, выделенным при всех типах инфекции, кроме менингита. Если изолят оценивается как умеренно-резистентный к ампициллину, не следует назначать амоксициллин перорально. Чувствительность оценивается по МПК ампициллина.
Стрептококки группы Viridans - чувствительный МПК менее 0,5мг/л; резистентный - МПК более 2мг/л.
Haemophilus influenzae - чувствительный МПК менее 2мг/л; резистентный - МПК более 2мг/л.
Moraxella catarrhalis - микроорганизмы, вырабатывающие бета-лактамазы, относятся к резистентными. Чувствительности к амоксициллину оценивается по чувствительности к бензилпенициллину.
Neisseria meningitidis - чувствительный МПК менее 0,125мг/л; резистентный - МПК более 1мг/л.
Грамположительные анаэробы за исключением Clostridium difficile - чувствительный МПК менее 4мг/л; резистентный - МПК более 8мг/л.
Грамотрицательные анаэробы - чувствительный МПК менее 0,5мг/л; резистентный - МПК более 2мг/л.
Helicobacter pylori - чувствительный МПК менее 0,125мг/л; резистентный - МПК более 0,125мг/л.
Pasteurella multocida - чувствительный МПК менее 1мг/л; резистентный - МПК более 1мг/л.
Невидоспецифические пограничные значения - чувствительный МПК менее 2мг/л; резистентный - МПК более 8мг/л.
Чувствительность микроорганизмов к амоксициллину in vitro.
Обычно чувствительные микроорганизмы: грамположительные аэробы, Enterococcus faecalis, бета-гемолитические стрептококки (группы А, В, С и G) Listeria monocytogenes.
Микроорганизмы, которые могут иметь механизмы приобретенной резистентности к амоксициллину: грамотрицательные аэробы: Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Helicobacter pylori, Proteus mirabilis, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Pasteurella multocida.
Грамположительные аэробы: коагулазоотрицательные стафилококки, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, группа Streptococcus viridans.
Грамположительные аэробы: Clostridium spp..
Грамотрицательные аэробы: Fusobacterium spp..
Другие: Borrelia burgdorferi.
Микроорганизмы с природной резистентностью. Грамположительные аэробы: Enterococcus faecium.
Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Pseudomonas spp..
Грамотрицательные аэробы: Bacteroides spp. (многие штаммы Bacteroides fragilis устойчивы)..
Другие: Chlamydia spp..
Mycoplasma spp., Legionella spp.
Фармакокинетика.
Амоксициллин полностью диссоциирует в водном растворе при физиологическом значении pH. Амоксициллин быстро и хорошо всасывается после приема внутрь. При приеме внутрь биодоступность амоксициллина составляет примерно 70%, а время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) -1-2 часа.
Ниже приведены результаты фармакокинетических исследований, полученных при приеме амоксициллина по 250мг 3 раза в сутки группами здоровых добровольцев натощак:
Cmax 3,3±1,12мкг/мл; Tmax1,5(1,0-2,0)ч; AUC0-24ч 26,7±4,56мкг/ч/мл; Т1/21,36±0,56ч.
В диапазоне доз 250-3000мг биодоступность изменяется линейно пропорционально дозе (измеренная по Cmax и AUC). Одновременный прием пищи не оказывает влияния на всасывание амоксициллина.
Для выведения амоксициллина из циркуляции может использоваться гемодиализ.
Около 18% от общего количества амоксициллина, находящегося в плазме, связывается с белками плазмы. Кажущийся объем распределения составляет приблизительно 0,3-0,4л/кг. После внутривенного введения амоксициллин обнаруживается в желчном пузыре, тканях брюшной полости, коже, жировой ткани, мышцах, синовиальной и перитонеальной жидкостях, желчи и гное. Амоксициллин плохо проникает в спинномозговую жидкость.
Амоксициллин, как большинство пенициллинов, может обнаруживаться в грудном молоке. Амоксициллин проникает через плацентарный барьер.
Амоксициллин частично выводится с мочой в виде неактивной пенициллойной кислоты в количествах, эквивалентных 10-25% от принятой дозы.
В основном амоксициллин выводится через почки.
Период полувыведения составляет в среднем 1ч, а среднее значение общего клиренса составляет примерно 25л/ч у здоровых лиц, принимавших участие в исследовании. Примерно 60-70% амоксициллина выводится в неизмененном виде с мочой в течение первых 6ч после приема однократной дозы 250мг или 500мг. Во многих исследованиях период выведения 50-85% амоксициллина с мочой составил 24 часа.
Одновременный прием пробенецида замедляет выведение амоксициллина.
Возраст: период полувыведения амоксициллина примерно одинаковый у детей в возрасте от 3 месяцев до 2 лет, у детей старшего возраста и у взрослых. У очень маленьких детей (включая недоношенных новорожденных) амоксициллин в течение первой недели жизни вводят не чаще двух раз в сутки, принимая во внимание незрелость почечного пути выведения. Поскольку у пожилых людей может наблюдаться снижение почечной функции, для данной категории пациентов необходимо с осторожностью подбирать дозу и периодически контролировать функцию почек.
Пол: после приема внутрь амоксициллина лицами мужского и женского пола, принимавшими участие исследованиях, не было выявлено существенного влияния пола на фармакокинетику амоксициллина.
Нарушение функции почек: общий плазменный клиренс амоксициллина уменьшается пропорционально ухудшению почечной функции.
Печеночная недостаточность: необходимо соблюдать осторожность в отношении пациентов с печеночной недостаточностью, также нужно производить периодический контроль за состоянием функции печени.