МИЛАДЕАН таб дисперг. 3мг+5мг n30

• Фармакологическое действие
• Фармакокинетика
• Дозировка
• Лекарственное взаимодействие
• Применение при лактации
• Побочные эффекты
• Показания
• Противопоказания
• Применение при почечной недостаточности
• Применение при печеночной недостаточности
• Применение у детей
• Применение у пожилых пациентов
• Особые указания

Фармакологическое действие

Механизм действия

Препарат Миладеан содержит два действующих вещества - мелатонин и мемантин.

Мелатонин является синтетическим аналогом гормона шишковидной железы (эпифиза). Физиологическое действие мелатонина реализуется с участием системы MT1, MT2 и MT3 рецепторов, а также в результате мембраностабилизирующего эффекта. Мелатонин проявляет выраженные антиоксидантные свойства, противовоспалительную и антиапоптозную активность, регулирует систему трофических факторов в нейроваскулярных структурах зоны ишемии.

Мемантин является потенциалозависимым, умеренно аффинным, неконкурентным антагонистом NMDA-рецепторов. Нарушение глутаматергической нейротрансмиссии, в особенности функции NMDA-рецепторов (эксайтотоксичность), способствует как проявлению симптомов когнитивного дефицита, так и прогрессированию нейродегенеративных процессов в структурах ЦНС.

Синергетический эффект совместного введения мелатонина и мемантина реализуется через снижение мемантином гиперактивности глутаматергической системы и защиты нервных клеток от токсического действия избытка глутамата, и защиту нейрональных сетей, за счет снижения выраженности оксидативного стресса, как следствие антиоксидантного действия мелатонина.

Фармакодинамические эффекты

Мелатонин нормализует циркадные ритмы, регулирует цикл сон-бодрствование, суточные изменения локомоторной активности. Способствует нормализации ночного сна (ускоряет засыпание, улучшает качество сна, снижает число ночных пробуждений, улучшает самочувствие после утреннего пробуждения, не вызывает ощущения вялости, разбитости и усталости при пробуждении, сновидения становятся более яркими и эмоционально насыщенными), способствует коррекции поведенческих нарушений, снижает стрессовые реакции, проявляет анксиолитический эффект, стабилизирует настроение и двигательную активность, оказывает противовоспалительное и нейропротекторное действие. Не вызывает привыкания и зависимости.

Мемантин улучшает процессы памяти и других высших корковых функций, повышает повседневную активность.

В результате совместного приема мемантина и мелатонина возникает уникальный терапевтический эффект, который проявляет себя в улучшении способности усваивать новый материал и оперировать имеющимися знаниями и навыками, повышении уверенности в надежности памяти. Как следствие, снижается психоэмоциональное напряжение, связанное со стрессогенными ситуациями внезапного выпадения нужных сведений и умений.

Синергетический эффект совместного введения мелатонина и мемантина в отношении нейропротекции, уменьшения нейронального воспаления, улучшения когнитивных процессов и двигательной активности, а также снижения тревоги подтвержден в серии экспериментов с применением поведенческих тестов и нейроанатомических исследований. In vitro - в модели эксайтотоксичности в первичной культуре нейронов головного мозга и в модели нейродегенерации, вызванной введением бета-амилоида в желудочки мозга. In vivo - в модели нейровоспаления у трансгенных мышей 5хFAD, модели скополамин-индуцированной амнезии и модели острой ишемии головного мозга.

Клиническая эффективность и безопасность

В клиническом исследовании при оценке изменения суммарного балла по шкале оценки болезни Альцгеймера - Когнитивная субшкала (Alzheimer Disease Assessment Scale-Cognitive (ADAS-cog)) и Питтсбургскому опроснику качества сна (Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI)) между исходным уровнем и на момент завершения исследования, применение комбинации мелатонина и мемантина статистически значимо (р <0.05) приводило к улучшению когнитивных функций и качества сна по сравнению плацебо и активным контролем (мемантин):

Фармакокинетика

Всасывание

Средняя C_max для мелатонина при приеме одной таблетки препарата Миладеан составляет (M±SD) - 6.789±3.895 нг/мл, T_max Me [Q25;Q75] - 0.456 ч. AUC_0-24 для мелатонина с составляет (M±SD) - 9.697±7.5 ч×нг/мл.

При приеме одной таблетки препарата Миладеан мемантин всасывается в кровь за T_max Me [Q25;Q75] - 7.875 ч. C_max для мемантина составляет (M±SD) - 7.185±1.462 нг/мл.

AUC_0-168 для мемантина составляет (M±SD) - 546.577±118.997 ч×нг/мл;

Распределение

Мемантин и мелатонин легко проходят гистогематические барьеры, включая гематоэнцефалический барьер.

Среднее время удержания (MRT) для мелатонина составляет (M±SD) - 1.219±0.265 ч.

MRT для мемантина составляет (M±SD) - 57.356±4.935 ч. Около 45% мемантина связывается с белками плазмы.

Метаболизм

Мелатонин метаболизируется преимущественно в печени, где происходит его гидроксилирование и конъюгация с сульфатом и глюкуронидом с образованием 6-сульфатоксимелатонина; уровень пресистемного метаболизма может достигать 85%.

Около 80% мемантина, принятого внутрь, циркулирует в неизмененном виде. Главные метаболиты у человека - это М-3,5-диметилглудантан, смесь изомеров 4- и 6-гидроксимемантина и 1-нитрозо-3,5-диметиладамантана. Ни один из этих метаболитов не обладает NMDA-антагонистической активностью. Метаболизм, катализированный системой цитохрома Р450, в условиях in vitro не обнаруживался.

Выведение

T_1/2 для мелатонина составляет (M±SD) - 0.758±0.182 ч.

T_1/2 для мемантина составляет (M±SD) - 55.543±11.753 ч. Часть общего почечного клиренса мемантина достигается за счет канальцевой секреции. Также в почках происходит канальцевая реабсорбция мемантина, вероятно, опосредованная белками, участвующими в транспорте катионов. Скорость почечного клиренса мемантина может снижаться при защелачивании мочи до рН 7-9. Защелачивание мочи может быть результатом резких изменений в диете, например, таких как переход на вегетарианство или обильный прием щелочных желудочных буферов.

Дозировка

Принимают внутрь, вечером за 1–2 ч до сна.

По 2 таблетки 1 раз/сут (вечером) в течение 8 недель.

Способ применения

Таблетки принимают сразу же после их извлечения из упаковки. Таблетки не проглатывают до их полного растворения. Допускается прием жидкости (питьевой воды) до приема таблеток для их лучшего растворения в ротовой полости и прием жидкости после полного растворения таблеток.

Пропуск дозы

При пропуске дозы запрещается принимать двойную дозу препарата. Пациенту следует дождаться очередного приема препарата и принять очередную дозу препарата.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста: коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек: препарат противопоказан при выраженном нарушении функций почек и хронической почечной недостаточности (см. раздел "Противопоказания").

Пациенты с нарушением функции печени: коррекции дозы не требуется.

Дети: безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Лекарственное взаимодействие

Клинические исследования по лекарственному взаимодействию комбинации мелатонин + мемантин с другими лекарственными средствами не проводились.

Взаимодействия, связанные с наличием в составе мелатонина

Мелатонин усиливает эффект препаратов, угнетающих ЦНС, и бета-блокаторов.

Мелатонин не рекомендуется принимать совместно с гормональными лекарственными средствами.

Мелатонин несовместим с ингибиторами МАО, ГКС и циклоспорином.

Взаимодействия, связанные с наличием в составе мемантина

Леводопа, агонисты дофаминовых рецепторов и м-холиноблокирующие средства

При одновременном применении с препаратами леводопы, антагонистами дофаминовых рецепторов, м-холиноблокаторами, действие последних может усиливаться.

Барбитураты и нейролептики

При одновременном применении мемантина с барбитуратами, нейролептиками, действие последних может уменьшаться.

Дантролен и баклофен

При совместном применении мемантин может изменить (усилить или уменьшить) действие дантролена или баклофена, поэтому дозы препаратов следует подбирать индивидуально.

Амантадин, кетамин, фенитоин и декстрометорфан

Следует избегать одновременного применения с амантадином, кетамином, фенитоином и декстрометорфаном из-за повышенного риска развития психоза.

Циметидин, ранитидин, прокаинамид, хинидин, хинин и никотин

Возможно повышение в плазме концентрации циметидина, ранитидина, прокаинамида, хинидина, хинина и никотина при одновременном приеме с мемантином.

Гидрохлоротиазид

Возможно снижение концентрации гидрохлоротиазида при одновременном применении с мемантином. Мемантин может увеличивать экскрецию гидрохлоротиазида.

Непрямые антикоагулянты

Возможно повышение МНО у пациентов, принимающих пероральные антикоагулянты (варфарин).

Антидепрессанты, СИОЗС и ингибиторы МАО

Одновременное применение с антидепрессантами, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и ингибиторами МАО требует тщательного наблюдения за пациентами.

Глибенкламид, метформин и донепезил

Фармакологическое взаимодействие мемантина с глибенкламидом, метформином или донепезилом отсутствует.

Галантамин

В клинических исследованиях с участием молодых здоровых добровольцев не было выявлено никакого значимого влияния мемантина на фармакокинетику галантамина.

В условиях in vitro мемантин не ингибирует изоферменты CYP1A2, 2А6, 2С9, 2D6, 2Е1, ЗА, флавинсодержащую монооксидазу, эпоксидгидролазу или сульфатирование.

Применение при лактации

Беременность

В связи с отсутствием клинических данных, применение препарата при беременности и женщинам, планирующим беременность, противопоказано. При наступлении беременности прием препарата должен быть прекращен.

Планирование беременности

Необходимо информировать женщин, планирующих беременность, о наличии у мелатонина слабого контрацептивного действия.

Период грудного вскармливания

Препарат противопоказан в период грудного вскармливания. Женщинам, принимающим Миладеан, следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

Данные о влиянии препарата на фертильность отсутствуют.

Побочные эффекты

Резюме нежелательных реакций

Определение частоты нежелательных реакций проводится в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

В клинических исследованиях препарата были зарегистрированы нижеперечисленные нежелательные реакции.

Психические нарушения: частота неизвестна - бессонница, расстройство сна, состояние сонливости, вялость, чувство тревоги, дезориентация.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна - головная боль головокружение, сомнолентность.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - блокада правой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярная блокада, гипертонический криз.

Со стороны ЖКТ: частота неизвестна - тошнота, боль в верхних отделах живота, сухость во рту.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - повышение АД, повышение уровня амилазы, повышение уровня ЩФ в крови.

Нежелательные реакции, известные для мелатонина

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - аллергические реакции.

Нарушения метаболизма и питания: частота неизвестна - отеки в первую неделю приема.

Психические нарушения: частота неизвестна - утренняя сонливость.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна - головная боль.

Со стороны ЖКТ: частота неизвестна - тошнота, рвота, диарея.

Нежелательные реакции, известные для мемантина

Инфекции и инвазии: нечасто - грибковые инфекции.

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - агранулоцитоз, лейкопения (включая нейтропению), панцитопения, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны иммунной системы: часто - повышенная чувствительность к препарату; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона.

Психические нарушения: нечасто - спутанность сознания, галлюцинации (в основном наблюдались у пациентов с тяжелой степенью болезни Альцгеймера); частота неизвестна - депрессия, суицидальные мысли и попытки суицида (наблюдались в клинической практике у пациентов с болезнью Альцгеймера), психотические реакции.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, сонливость, нарушение равновесия; нечасто - нарушение походки; очень редко - судороги.

Со стороны сердца: нечасто: сердечная недостаточность.

Со стороны сосудов: часто - повышение АД; нечасто - венозный тромбоз/тромбоэмболия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - одышка.

Со стороны ЖКТ: часто - запор; нечасто - тошнота, рвота; частота неизвестна - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышенные показатели печеночных проб; частота неизвестна - гепатит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна - острая почечная недостаточность.

Общие нарушения и реакции в месте введения: нечасто - утомляемость.

Показания

• лечение легких или умеренных когнитивных нарушений у взрослых от 18 лет.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к мелатонину, мемантину или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• выраженное нарушение функций почек;
• хроническая почечная недостаточность;
• аутоиммунные заболевания;
• лейкоз;
• миелома;
• эпилепсия;
• сахарный диабет;
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет.

С осторожностью

У пациентов с судорогами в анамнезе или у пациентов с предрасположенностью к эпилепсии; у пациентов с тиреотоксикозом.

Применение при почечной недостаточности

Применение при печеночной недостаточности

Применение у детей

Применение у пожилых пациентов

Особые указания

Следует избегать совместного применения мемантина и антагонистов рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA-рецепторов), таких как амантадин, кетамин или декстрометорфан. Эти соединения воздействуют на ту же систему рецепторов, что и мемантин, поэтому нежелательные реакции (в основном связанные с ЦНС) могут возникать чаще и быть выраженными.

Присутствие ряда факторов, которые могут повысить водородный показатель (рН) мочи у пациентов, требует тщательного медицинского наблюдения. К ним относятся: резкие изменения в диете, например, переход от мясной диеты к вегетарианской, или большое потребление щелочных желудочных буферных растворов. Также к повышению рН мочи могут привести почечный тубулярный ацидоз или тяжелые инфекции мочевыводящих путей, вызванные Proteus bacteria.

Из большинства клинических исследований мемантина исключались пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью (III функциональный класс по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA)) или неконтролируемой артериальной гипертензией. Поэтому данные о применении мемантина у таких пациентов ограничены и прием препарата Миладеан должен осуществляться под тщательным контролем врача.

Вспомогательные вещества

Натрий в препарате Миладеан содержится во вспомогательном веществе натрия стеарилфумарат. Препарат содержит менее 1 миллимоль (23 мг) натрия на одну таблетку, т.е. по сути не содержит натрия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не изучалось, однако, учитывая механизм действия и профиль возможных нежелательных реакций, можно предположить, что препарат оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует предупредить о возможности возникновения нежелательных реакций, которые оказывают влияние на эти способности (см. раздел "Побочное действие").